信使RNA（mRNA）是生命的關鍵分子。理論上，它可以編碼任何人類所需的蛋白質，因此可以探索治療幾乎所有基于蛋白質的疾病，被稱為“萬能鑰匙”。但是，mRNA藥物研發(fā)并非一帆風順：1961年mRNA首次被科研人員發(fā)現(xiàn)，1990年美國威斯康星大學的Jon Wolff實驗團隊首次報道將體外轉錄的mRNA注射入小鼠體內后產(chǎn)生免疫反應，直到新冠肺炎疫情爆發(fā)，mRNA技術才首次應用于人體——2020年12月，全球首個mRNA疫苗BNT162b2在英國獲得緊急使用授權，2021年8月獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，用于新冠肺炎的預防。

從動物實驗到應用于人體，潛力巨大的mRNA藥物走走停停，是什么原因阻礙了它前進的腳步，歷經(jīng)整整半個世紀才來到了我們面前？

mRNA分子量大，帶負電荷，不能自由通過生物膜；易被血漿和組織中RNase酶降解，被肝腎快速清除和被免疫系統(tǒng)識別，體內半衰期短；進入細胞后“卡”在內吞體中，無法發(fā)揮正常功能……這些人體的一道道“馬奇諾防線”，橫亙在mRNA藥物研發(fā)的征途上。歸納來說，mRNA藥物的瓶頸和難點主要聚焦在兩個方面：一是如何避免mRNA進入人體后被清除和降解，二是如何增強藥物的跨膜能力和精準靶向能力。

解決mRNA的不穩(wěn)定性是mRNA藥物的首要障礙。通過對mRNA進行化學修飾，調節(jié)與mRNA翻譯和新陳代謝有關的結構元件，可以“騙過”機體的防御系統(tǒng)，延長外源mRNA的活性。采取核苷酸化學修飾的策略，包括修改5'-帽、多聚腺苷酸（A）尾部、5'-和3'-UTR以及編碼區(qū)域，可以提高mRNA分子的穩(wěn)定性，防止其降解。

外源mRNA須穿透脂質膜的屏障，才能到達細胞質，并翻譯成功能蛋白。如何使修飾后的mRNA進入到機體特定的細胞和組織之中，這是遞送系統(tǒng)要解決的難題。目前通常是將mRNA放入穩(wěn)定的小脂質球中，包括脂質體復合物（LP）、脂質體聚合物（LPR）、脂質體納米粒（LNP）、陽離子納米乳（CNE）等，以達到高效的體內mRNA遞送，這對實現(xiàn)治療相關性至關重要。

精感石沒羽，豈云憚險艱。字面上看起來異常簡單的“合成”和“遞送”幾個字，殊不知科研人員為此付出了多少汗水和努力！每一份探索都值得尊重，每一個創(chuàng)新都值得喝彩！