1897年，不到30歲的費(fèi)利克斯·霍夫曼在德國一家名叫拜耳的小公司里，經(jīng)過無數(shù)個(gè)日夜的奮斗，終于合成了一種叫乙酰水楊酸的物質(zhì)，這就是世界上第一個(gè)合成藥物阿司匹林。1975年，英國科學(xué)家Milstein和法國科學(xué)家Kohler將鼠源的B淋巴細(xì)胞同腫瘤細(xì)胞融合形成雜交瘤細(xì)胞，第一代單克隆抗體（MAb）就此誕生。1978年，美國哈佛大學(xué)的Paul Zamecnik等證明了合成的反義寡聚核苷酸可以抑制Rouse肉瘤，從此開啟了核酸藥物的研究。

從小分子化學(xué)藥物，到以抗體為代表的生物技術(shù)藥物，再到今天冉冉升起的核酸藥物，125年、77年、44年過去了，不同的藥物研發(fā)歷史舞臺中央，站立的是不同的主角。與小分子化學(xué)藥物和以抗體藥物截然不同的核酸藥物研究，克服了一系列成藥瓶頸，被寄予成為第三大類型藥物的厚望。

作為生命的最基本物質(zhì)之一，核酸是由許多核苷酸聚合成的生物大分子化合物，包括脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。核酸藥物則是一類以具有不同功能的寡聚RNA或寡聚DNA為基本結(jié)構(gòu)，能直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，在基因水平上發(fā)揮治療疾病作用的藥物。

我們知道，傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物和抗體類生物技術(shù)藥物多是通過與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合來發(fā)揮作用，其研發(fā)受限于靶點(diǎn)蛋白的可成藥性。目前所有的小分子化學(xué)藥物、抗體藥物，其靶蛋白大概只占蛋白庫中的2%左右。而在人類基因組編碼的20000種蛋白質(zhì)中，僅約有3000種可以成藥，且目前只有約700種作為靶點(diǎn)對應(yīng)有藥物被研發(fā)出來；而且，抗體藥物通常只能針對細(xì)胞膜和細(xì)胞外的蛋白發(fā)揮作用。

而核酸藥物則完全不同，它是一類基因藥物。由于基因突變可能引起某個(gè)重要功能基因的轉(zhuǎn)錄變化，導(dǎo)致相應(yīng)的蛋白出現(xiàn)過多、過少表達(dá)或者突變，誘發(fā)特定疾病。核酸藥物能夠直接作用于致病靶基因或致病靶mRNA，對與蛋白質(zhì)表達(dá)相關(guān)的基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，且在細(xì)胞內(nèi)外和細(xì)胞膜蛋白均可發(fā)揮作用。因此，與傳統(tǒng)小分子化學(xué)藥物和抗體類生物技術(shù)藥物相比，核酸藥物具有“既能治標(biāo)又治本”的特點(diǎn)，可以從根源上調(diào)控致病基因的表達(dá)，能夠以這兩類藥物無法靶向（例如mRNA和miRNA）的分子作為作用靶點(diǎn)，有望對傳統(tǒng)藥物療效不佳的疾病產(chǎn)生突破性的進(jìn)展，特別是難以治療的遺傳疾病、癌癥和流行性疾病。

此外，核酸藥物的開發(fā)也相對較前述兩類藥物要快速簡單。以小分子化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)過程為例，通常是假設(shè)存在目標(biāo)蛋白，再篩選與該蛋白結(jié)合的化合物，繼而優(yōu)化候選化合物，隨后完成后續(xù)的一系列流程，耗時(shí)漫長。而多數(shù)的核酸藥物基于堿基互補(bǔ)配對原則，理論上基因序列都可能成為核酸藥物的作用靶點(diǎn)，只需重新排列核酸的A、G、C、T（U）堿基序列，就可以開發(fā)出新的核酸藥物。其篩選耗時(shí)遠(yuǎn)低于小分子化合物和抗體。

當(dāng)然，核酸藥物的研發(fā)也經(jīng)歷了較長的歷程，不穩(wěn)定性、免疫原性、細(xì)胞攝取效率低、內(nèi)吞體逃逸難等一度限制了其發(fā)展。隨著關(guān)鍵技術(shù)的不斷突破與完善，自1998年第一個(gè)核酸藥物福米韋生鈉（fomivirsen sodium）上市后，目前全球已有10余個(gè)核酸藥物相繼獲批用于臨床治療，包括最近的2個(gè)mRNA新冠疫苗，此外還有上百個(gè)處于臨床研究的候選產(chǎn)品。

高特異性、高效性、長效性、低毒性等明顯優(yōu)勢，使得包括寡核酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA適配體（RNA aptamer）、核酶、抗體核酸偶聯(lián)藥物等在內(nèi)的核酸藥物，有望成為繼小分子化學(xué)藥物和抗體藥物后的第三大類型藥物。

幾十億年前，核酸分子孕育了生命。幾十億年后，當(dāng)人類面臨諸多重大疾病威脅時(shí)，核酸藥物當(dāng)仁不讓。它不僅給新藥研究開辟了一個(gè)新的方向，也使得基因治療和個(gè)體化治療成為可能。